О глобальных трендах фармацевтической и зеленой химии, перспективных методах синтеза органических молекул и стажировке у Нобелевского лауреата: интервью с кандидатом химических наук Владимиром Ларионовым

Владимир Ларионов - кандидат химических наук, ассистент кафедры неорганической химии факультета физико-математических и естественных наук РУДН; старший научный сотрудник лаборатории асимметрического катализа Института элементоорганических соединений им. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН). Сфера научных интересов: органическая химия, асимметрический катализ и синтез.

Расскажите, пожалуйста, про свои последние исследования. Над какими проблемами Вы сейчас работаете?

Вместе с моими коллегами по лаборатории мы проводим исследования, сконцентрированные на трёх основных направлениях. Первое – создание новых, более эффективных и дешевых хиральных каталитических систем для синтеза биологически активных молекул и их дальнейшего использования в фармацевтике и в промышленности. Второе – разработка новых методов асимметрического синтеза практически важных труднодоступных аминокислот. Третье – решение проблемы фиксации углекислого газа с целью получения ценных органических молекул.

В рамках первого направления мы создаем новые хиральные катализаторы, которые будут использоваться для синтеза биологически активных веществ. Мы берем органическую молекулу и металло- или органокатализатор, при добавлении определенного количества которых образуются углеродные связи, новые центры, которые являются хиральными. Мы разрабатываем именно такие каталитические системы, которые дают образование только одного энантиомера.

Для чего это необходимо?

Бывает так, что один из энантиомеров несет организму человека пользу и обладает, например, антибактериальными и противовирусными свойствами, а второй - приносит колоссальный ущерб и является канцерогеном. Есть некоторые соединения, в которых оба энантиомера играют одинаковую роль. Наша задача – создать системы и подходы для синтеза именно нужных форм (энантиомеров) молекулы.

Приведу пример: многие новые вирусы становятся резистентными к имеющимся антибиотикам и лекарствам за счет эволюционирования. Это несет большую угрозу для всего человечества. В настоящее время многие антибиотики получают на основе определенных аминокислот, которые при разложении в клетках вируса убивают ее. Однако при частом использовании и за счет эволюции вирус модифицируется и становится резистентным к таким антибиотикам. Именно поэтому известные антибиотики становятся неэффективными, не приводят к желаемым результатам. В связи с этим растет потребность в создании нового класса аминокислот, и поэтому одна из наших целей - разработка методов асимметрического синтеза нового класса аминокислот. Мы ищем, какие заместители можно внедрить в молекулу аминокислоты с целью увеличения ее активности. Тем самым мы разрабатываем новые классы аминокислот.

То есть работа направлена именно на новые методы?

Да. Однако наряду с этим мы развиваем и первое направление – создание новых каталитических систем, которые могут оказаться более активными, работать в широком круге реакций и, что особенно важно, будут более дешевыми, эффективными и стабильными, потребуют меньшей каталитической загрузки. Существующие на данный момент каталитические системы для синтеза аминокислот используют дорогие металлы, например, родий, рутений, иридий. Мы ищем способы, как замещать их на более доступные и дешевые металлы, такие как медь и кобальт. Здесь важно понимать, что каталитические системы в разных реакциях ведут себя неодинаково: соответственно эта работа обладает непреходящей актуальностью. И третье направление наших исследований представляет глобальный тренд в современной науке: мы ведем работу по фиксации углекислого газа для получения ценных органических молекул.

В чем практическая значимость этой работы?

Выброс углекислого газа – глобальная экологическая проблема, одна из основных причин потепления климата и парникового эффекта. Леса продолжают вырубать, CO2 не перерабатывается. По последним данным, порядка 38 миллиардов тонн углекислого газа выбрасывается в год, и из них перерабатывается порядка всего лишь 0,5%.

Невероятно, всего лишь полпроцента!

А на самом деле известно, что углекислый газ – это очень важный строительный блок в химической промышленности для получения ценных органических молекул. Из него можно синтезировать карбоновые кислоты, карбонаты и поликарбонаты, циклические карбонаты – то есть важнейшие классы органических соединений. К примеру, циклические карбонаты в настоящее время стали очень популярны в качестве «зеленых» растворителей.

А «зеленые» растворители для чего используются?

Все человечество сейчас идет к «зелености» и экологичности. «Зеленые» растворители не приносят вред окружающей среде. Они нашли широкое применение в литий-ионных батареях и в лакокрасочном производстве.

«Зеленая» химия, отвечающая за совершенствование химических процессов, положительно влияет на окружающую среду. Это тренд сегодняшнего дня.

Верно. Возвращаясь к нашим проектам: мы, во-первых, используем CO2, утилизируем его, во-вторых, получаем хиральный обогащенный эпоксид, являющийся строительным блоком для синтеза порядка 20 лекарственных препаратов. А получаемый в процессе фиксации углекислого газа циклический карбонат, в свою очередь, также дает уже другие строительные блоки для получения полимерных материалов и других лекарственных препаратов.

Также мы занимаемся кинетическим расщеплением хиральных эпоксидов с помощью CO2, в ходе чего как раз одновременно получаем энантиомерно обогащенный эпоксид и циклический карбонат.

Проект по кинетическому расщеплению мне удалось реализовать в Германии совместно с немецкими коллегами во время моей постдокторской стажировки. Суть заключается в следующем: с помощью углекислого газа проводится избирательная реакция только с одним энантиомером. 50% другого энантиомера останется в виде целевого эпоксида. На выходе получаются две хиральные молекулы: одна - циклический карбонат, а другая – исходный эпоксид, но уже энантиомерно обогащенный. Главная проблема этой реакции – в отсутствии идеальной каталитической системы для ее проведения.

2019 год провозглашен Генеральной ассамблеей ООН Международным годом Периодической таблицы химических элементов. Это масштабное событие посвящено 150-летию открытия Периодического закона химических элементов великим русским ученым Д.И. Менделеевым. Расскажите, а у Вас есть любимый элемент?

Однозначно к моим любимым элементам относятся углерод и кислород, потому что я работаю в области органической химии. Но самый главный для меня элемент – это кобальт. Именно с ним я впервые начал свою научную карьеру, мой «поход» в науку. Я могу со смелостью сказать, что работа с элементом кобальтом помогла мне развить интерес к науке и стала важным этапом в становлении моей научной карьеры.

С чем были связаны исследования?

В ходе выполнения моей диссертационной работы мне удалось разработать новый класс хиральных катализаторов на основе комплексов кобальта, которые при проведении реакции эффективно давали на выходе с преобладающим количеством одного из энантиомеров производных аминокислот. Каталитическая система, которую я разработал, имеет ряд преимуществ.

Она дешевле?

Да, она более дешевая и многофункциональная - ее можно использовать в различных типах реакций.

Если возвратиться к таблице Менделеева, о чем она может нам рассказать?

Таблица Менделеева нам дает огромную информацию об элементах, используя которую мы можем достичь поставленных целей и получить ценные результаты. Если бы этой таблицы не было, мы бы не знали, например, что литий и цезий имеют одинаковые свойства, потому что они в одной группе. Однако есть такие элементы, которые находятся в одной группе, но имеют различные физические и химические свойства (например, бор и алюминий). То есть таблица Менделеева обобщает и структурирует некие группы химических элементов.

Вы рассказывали, что Ваши разработки могут использоваться для создания новых классов антибиотиков.

Сейчас очень широко начинают использовать антибиотики на основе пептидов. Пептиды, в свою очередь, состоят из аминокислот. Достаточно много подтверждений, что такие антибиотики приносят меньше вреда организму человека. Потому что после их разложения остаются только аминокислоты, которые и так содержатся в организме человека.

Чтобы убить клетку вируса, эти пептиды должны содержать в себе аминокислоты небелкового строения, поскольку оболочки вирусов и бактерий построены на основе аминокислот R-конфигураций. И поэтому организм человека не может им противостоять, так как построен из S-аминокислот. Вот почему бактерии и вирусы очень хорошо живут в организме.

То есть у лекарства и у бактерии должна совпадать конфигурация, для того чтобы лекарство сработало?

Да, это одна из гипотез, имеющих подтверждение. Еще одна позитивная сторона получения новых классов аминокислот – использование их для изучения механизмов реакций жизнедеятельности организма. Например, можно внедрить в аминокислоту флуорофорную группу, грубо говоря, «подсветить» аминокислоту флуоресцентным заместителем. А саму аминокислоту интегрировать в антибиотик или в лекарственный препарат. Человек примет этот препарат, и исследователи поймут, в каком месте организма накапливается данное вещество, как оно действует на человека, где срабатывает, куда сначала доставляется, где обрабатывается и откуда выводится. Сейчас широко используют именно функционализацию пептидов, то есть внедрение в «готовую» молекулу пептида некоторых функциональных групп. Но надеюсь, мы придем к следующему порядку работы: биологи будут уже заведомо знать, какая молекула им нужна, а химики будут прикладывать все усилия, чтобы ее быстро получить и передать для проведения исследования. Пока же все наоборот: функционализация проходит на последнем этапе. Поэтому тема синтеза новых классов аминокислот все еще актуальна, как с точки зрения антибиотиков, так и с точки зрения еще и исследований пептидов и биомолекул.

То есть конечный результат этих всех исследований – это применение в медицинской химии? Создание для биологов определенной основы, с помощью которой они могут уже создавать лекарственные препараты.

Да. И поэтому одна из целей в настоящее время – это наладить контакт с биологами, показывать им молекулы, чтобы они их тестировали и давали оценку: «Вот нам нужны соединения такого рода». На мой взгляд, одна из главных проблем в российской науке, а может, частично и в мировой, что сначала получают большую библиотеку соединений, а потом уже тестируют их активность. Это затрата как времени, так и больших усилий.

А если говорить в целом про глобальные тренды фармацевтической химии, какие можно выделить базовые тенденции?

Главная проблема – это, конечно же, появление все новых и более опасных вирусов и эпидемий, к которым человечество еще не готово. И поэтому люди пытаются заранее предпринять меры, а именно ищут все более активные и эффективные препараты, которые помогут на ранних стадиях вылечить людей от этих вирусов.

Получается, основное направление деятельности - превентивное?

Это одно из широко исследуемых направлений. Мои английские коллеги упоминали, что некоторые ученые даже сами боятся масштабов эпидемий будущего. И поэтому они пытаются все больше и больше проводить исследований в этой области, подготовить общество к глобальному эпидемиологическому вызову.

В таком ракурсе, можно ли однозначно сказать, что антибиотики несут исключительно пользу?

Однозначно – нельзя. Если организм человека может бороться без них, то их нет смысла использовать, они несут вред. А бывают совершенно противоположные ситуации. Все очень индивидуально.

Расскажите, пожалуйста, подробнее о ваших стажировках.

Стажировки – особая для меня тема. Я постоянно в последнее время участвую в разных проектах, много езжу на международные конференции с докладами, и мне это нравится – это развитие, общение, знакомство с новыми коллегами, с новыми друзьями. В процессе стажировок ты наталкиваешься на новые мысли, появляются новые идеи при общении с другими учеными. Где-то тебе приходится решать некоторые проблемы совместно с новыми коллегами.

Я начинал свою карьеру в Уфе, окончил Башкирский государственный университет. Диссертацию я писал здесь, в Москве, в Институте элементоорганических соединений им. Несмеянова. После окончания аспирантуры я уехал в Германию постдоком, где работал в лаборатории биоорганической химии профессора Эрика Меггерса из университета Марбурга имени Филиппа. В течение почти полутора лет я вел там исследования и работал в области асимметрического катализа с разработкой новых методов синтеза биологически активных молекул. Нам удалось разработать несколько новых методов, а также произвести гетерогенизацию катализатора. Это очень нужное направление, потому что, если мы хотим внедрить катализатор в производство, то одно из требований – стабильность каталитической системы и легкость ее регенерации (а это в большинстве случаев свойственно только гетерогенным катализаторам). Мне удалось на полимерную подложку посадить катализатор, который был разработан в этой лаборатории, и показать, что активность в процессе регенерации и повторного использования в асимметрической реакции не падает.

Наблюдается высокая устойчивость.

Да, устойчивость каталитической системы. Также удалось осуществить проект по кинетическому расщеплению с помощью углекислого газа, о нем мы говорили ранее. После того как эти проекты были доведены до завершения, я обратно вернулся в родной институт. Должен отметить, что сейчас наше государство большое внимание уделяет поддержке молодых ученых. РУДН всегда содействует получению грантов. Мне удалось выиграть грант Российского научного фонда от РУДН.

При поддержке РУДН я ездил на стажировку в лабораторию Нобелевского лауреата Бернарда Феринги. Там я продолжил работать над своей тематикой в области органического синтеза. Мне удалось разработать в его лаборатории новую методологию синтеза сложных органических молекул. Эти молекулы с использованием золотосодержащих катализаторов можно превратить в аналоги природных циклических соединений.

Зачем они используются?

Они аналоги как раз природных молекул и обладают биологической активностью. Могут иметь антибактериальный и противовирусный эффект.

В чем российский и зарубежный подходы к проведению исследований отличаются?

В Европе больше отводится времени на самообучение. Студенты уже мотивированы, и в большинстве случаев они предлагают идеи, сами их реализуют. А когда возникают вопросы, проводятся семинары с участием всей группы и руководителя лаборатории. На уровне обсуждений находят ошибку и понимают, как ее устранить. Сначала делается некий набор экспериментов, которые молодой ученый проводит сам. Руководитель ставит только глобальную задачу, а студенты и молодые ученые пытаются решить эту проблему сами.

Беседовала Екатерина Бузыкина,
ведущий специалист отдела PR и популяризации научных результатов Научного управления РУДН