Химик РУДН придумал метод «поточного» синтеза 28 биологически активных молекул

Как правило, поиск новых лекарственных препаратов начинают не медики, а химики-синтетики: они получают так называемые библиотеки - множество сходных органических веществ, которые потенциально могут проявлять биологическую активность. Работа не с «одиночными» веществами, а с библиотеками позволяет не пропустить высокоэффективное соединение, которое может лишь незначительно отличаться от менее действенных аналогов – «соседей» по библиотеке.

«Разнообразные библиотеки молекул – важный компонент процесса изобретения новых лекарств. В течение последних десятилетий методы высокопроизводительного скрининга сделали возможной невероятно быструю оценку биологической активности большого количества органических молекул. Однако теперь постепенно становится ясно, что очень многие существующие библиотеки соединений не отвечают задачам поиска новых молекул, способных взаимодействовать со сложными биологическими мишенями. Следовательно, спрос на генерацию новых молекулярных библиотек по-прежнему остается высоким», — говорит автор исследования, химик РУДН Эрик Ван дер Эйкен (Erik Van der Eycken).

Проблема создания подобной библиотеки существует, например, для полициклических молекул с несколькими гетероатомами — азота, кислорода или серы. Большинство известных соединений из этой группы обладает биологической активностью: например, к ней относится винкамин - препарат для стимуляции мозгового кровообращения при деменции, или ингибитор топоизомеразы цицикаммамин, известный противомикробным и антималярийным действием. Однако общего метода получения этих соединений на данный момент не известно, а для проверки их фармакологического действия для каждого из них приходится придумывать свою – часто многостадийную и дорогую – схему синтеза.

Ван дер Эйкен придумал способ, который позволяет получить соединения из этой группы, используя только широко распространенные и дешевые реактивы. Для этого в качестве первой стадии схемы химик выбрал многокомпонентную реакцию Уги. Эта реакция позволяет объединить четыре простых органических молекулы в единую структуру. Ван дер Эйкен с помощью нее получил ароматическую полициклическую молекулу с несколькими гетероатомами из индола, пиррола, бензотиофена или фурана.

Следующим этапом предложенной схемы стала реакция деароматизации, то есть насыщения двойных связей в бензольном кольце, совмещенная со спироциклизацией — формированием внутри молекулы кольцевых структур, в которых один атом углерода принадлежит сразу нескольким циклам. Именно эта стадия была основной и, в отличие от первого этапа, применялась для подобных соединений впервые.

Химику из РУДН удалось подобрать условия — катализатор и температуру, — при которых в ароматических гетероциклических структурах разрушается ароматичность, и к нескольким атомам углерода прикрепляются участки с противоположного конца сложной молекулы. Всего химик проверил 15 сходных по составу катализаторов на основе хлорида золота, и одно из них позволило добиться выхода от 53 до 98 процентов в зависимости от структуры реагирующих веществ. Оптимальная температура синтеза составила от 70 до 110 градусов, а время синтеза — от 2 до 30 часов.

Выяснилось, что легче всего с помощью предложенной схемы получить соединения, у которых циклы или вовсе не содержат боковых групп, или если эти группы имеют ароматическую структуру. А вот ацетильная боковая группа вообще останавливает реакцию, поэтому ее в такой схеме можно использовать в качестве защитной. Всего химик синтезировал 28 различных соединений, каждое из которых обладает необходимой полициклической структурой, что позволило значительно расширить библиотеку кандидатов в лекарственные и биологически активные препараты.

«Наша новая схема позволяет быстро получать небольшие библиотеки сложных полигетероциклических соединений со структурой, аналогичной природным соединениям. Метод нацелен на увеличение многообразие веществ внутри библиотеки, которую можно создать за небольшое количество стадий. В будущем эти библиотеки будут использованы для высокопроизводительного скрининга лекарств или их прототипов», — сказал Эрик Ван дер Эйкен.

Работа в журнале Organic & Biomolecular Chemistry.